Wysoka czystość 99,5% Remdesivir pośredni GS-441524 w proszku
Opis produktu
Remdesivir (RDV) jest najbardziej poręcznym lekiem dopuszczonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia COVID-19.Jednak RDV najłatwiej jest zaakceptować przy pomocy drogi dożylnej i może istnieć pilna naukowa potrzeba doustnych leków przeciwwirusowych.Znaczący dowód pokazuje, że funkcja oznaczania nukleozydu GS-441524 w konsekwencjach medycznych RDV będzie w dużej mierze niedoszacowana.Przeprowadziliśmy ocenę metabolizmu i farmakokinetyki leków in vitro i in vivo (DMPK), aby sprawdzić zdolność RDV, a głównie GS-441524, jako leków doustnych.W naszych ocenach in vitro, RDV wykazywał nieproporcjonalnie niską równowagę w mikrosomach wątroby ludzkiej (HLM, t1/2 = ∼1 min), przy czym numer jeden metabolizmu, w którym pośredniczy CYP, jest prawdopodobnym monooksydacją w ugrupowaniu fosforoamidowym.To stwierdzenie jest słabo zgodne z jakąkolwiek możliwością doustnego stosowania RDV, chociaż w obecności kobicystatu równowaga mikrosomalna zmieniła się w znacznie wzmocnioną w stopniu odkrytym bez kofaktora enzymu NADPH.Odwrotnie, GS-441524 potwierdził pierwszorzędną równowagę metaboliczną w ludzkim osoczu i HLM.W podobnych badaniach in vivo na myszach CD-1, GS-441524 wykazywał pozytywną biodostępność po podaniu doustnym 57%.Co ważne, GS-441524 zapewnił wystarczająco dobrą reklamę leku w osoczu i płucach myszy i został prawidłowo przekształcony w energetyczny trifosforan, co sugeruje, że może być obiecującym doustnym lekiem przeciwwirusowym do leczenia COVID-19.
| Wygląd zewnętrzny | biały proszek |
| Standardowy GS | 99,5% min |
| CAS | 1191237-69-0 |
Wykorzystanie i badania
Ponieważ FIP jest powszechnie zabójczy i nie ma żadnych dozwolonych środków zaradczych, GS-441524 był podobno oferowany na czarnym rynku i wykorzystywany przez właścicieli szczeniąt do radzenia sobie z chorymi kotami, pomimo faktu, że Gilead Sciences odmówiło licencji na lek do użytku weterynaryjnego.Jego skuteczność w tej przyczynie została jednoznacznie udowodniona w więcej niż jednej próbie, łącznie z próbami dyscyplinowymi, a nawet w bardziej złożonych rodzajach FIP z udziałem osób z zaangażowaniem wieloukładowym lub neurologicznym.
Farmakodynamika
Nukleozyd GS-441524 jest fosforylowany za pomocą kinaz nukleozydowych (prawdopodobnie kinaza adenozyny (ADK), czyli enzymu fosforylującego strukturalnie porównywalną rybawirynę), a następnie ponownie fosforylowany za pomocą kinazy nukleozydowo-difosforanowej (NDK) do formy trifosforanu nukleotydów energetycznych.Trifosforan GS-441524, GS-443902, jest również bioaktywnym środkiem przeciwwirusowym wytwarzanym za pomocą remdesiviru, jednak jest wytwarzany za pomocą niezwykłego mechanizmu biochemicznego późniejszego.
Mechanizm akcji
Wewnątrzkomórkowa potrójna fosforylacja GS-441524 daje jego energetyczny analog 1'-cyjano-podstawiony adenozynotrifosforanu, który natychmiast przerywa replikację wirusowego RNA za pomocą konkurowania z endogennymi NTP o włączenie do powstających transkryptów wirusowego RNA i wyzwalanie nie po zakończeniu łańcucha czasowego polimerazy RNA o strukturze RNA.
