Co to jest dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD+)?

NAD+ jest niezbędnym koenzymem niezbędnym do życia i funkcji komórkowych.Enzymy to katalizatory umożliwiające reakcje biochemiczne.Koenzymy to cząsteczki „pomocnicze”, których enzymy potrzebują do funkcjonowania.

Co robi NAD+?

NAD+ jest obok wody najobficiej występującą cząsteczką w organizmie i bez niej organizm by umarł.NAD+ jest używany przez wiele białek w organizmie, takich jak sirtuiny, które naprawiają uszkodzone DNA.Jest to również ważne dla mitochondriów, które są motorem napędowym komórki i generują energię chemiczną, z której korzysta nasz organizm.

NAD+ działa jako koenzym w mitochondriach

NAD+ odgrywa szczególnie aktywną rolę w procesach metabolicznych, takich jak glikoliza, cykl TCA (cykl Krebsa lub cykl kwasu cytrynowego) oraz łańcuch transportu elektronów, który występuje w naszych mitochondriach i dzięki czemu uzyskujemy energię komórkową.

W swojej roli jako ligand NAD+ wiąże się z enzymami i przenosi elektrony między cząsteczkami.Elektrony są atomową podstawą energii komórkowej i przenosząc je z jednej cząsteczki do drugiej, NAD+ działa poprzez mechanizm komórkowy podobny do ładowania baterii.Bateria wyczerpuje się, gdy elektrony są zużywane w celu dostarczenia energii.Te elektrony nie mogą powrócić do punktu wyjścia bez wzmocnienia.W komórkach NAD+ służy jako wzmacniacz.W ten sposób NAD+ może zmniejszać lub zwiększać aktywność enzymów, ekspresję genów i sygnalizację komórkową.

NAD+ pomaga kontrolować uszkodzenia DNA

W miarę starzenia się organizmów dochodzi do uszkodzeń DNA z powodu czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie, zanieczyszczenie i nieprecyzyjna replikacja DNA.Zgodnie z obecną teorią starzenia się, akumulacja uszkodzeń DNA jest główną przyczyną starzenia.Prawie wszystkie komórki zawierają „maszynerię molekularną” do naprawy tych uszkodzeń.Ta maszyneria zużywa NAD+ i cząsteczki energii.Dlatego nadmierne uszkodzenie DNA może spowodować utratę cennych zasobów komórkowych.

Jedno ważne białko naprawcze DNA, PARP (polimeraza poli(ADP-rybozy)) zależy od działania NAD+.Starsze osoby doświadczają obniżonych poziomów NAD+.Nagromadzenie uszkodzeń DNA w wyniku normalnego procesu starzenia prowadzi do wzrostu PARP, co powoduje zmniejszenie stężenia NAD+.To zubożenie jest pogłębiane przez jakiekolwiek dalsze uszkodzenia DNA w mitochondriach.

PARP1 jest „pośrednikiem” naprawy DNA

Schemat, w jaki sposób PARP1 pomaga naprawić uszkodzone DNA

Jak NAD+ wpływa na aktywność Sirtuin (genów długowieczności)?

Nowo odkryte sirtuiny, znane również jako „strażniczki genów”, odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia komórek.Sirtuiny to rodzina enzymów biorących udział w komórkowych odpowiedziach na stres i naprawie uszkodzeń.Biorą również udział w wydzielaniu insuliny, procesach starzenia i schorzeniach związanych ze starzeniem się, takich jak choroby neurodegeneracyjne i cukrzyca.Aktywacja sirtuin wymaga NAD+.

Jak twierdzi David Sinclair, genetyk z Harvardu i badacz NAD, tracimy NAD + wraz z wiekiem „i wynikający z tego spadek aktywności sirtuin jest uważany za główny powód, dla którego nasze ciała rozwijają choroby, gdy jesteśmy starzy, ale nie, gdy jesteśmy młodzi”.Uważa, że ​​naturalne zwiększenie poziomów NAD+ podczas starzenia może spowolnić lub odwrócić niektóre procesy starzenia.

Dlaczego powinniśmy dbać o NAD+

Od czasu odkrycia NAD+ w 1906 r. cząsteczka ta znajduje się na radarze naukowców ze względu na jej obfitość w organizmie i jej kluczową rolę w szlakach molekularnych, które utrzymują nasze ciało w ruchu.W badaniach na zwierzętach podniesienie poziomu NAD+ w organizmie przyniosło obiecujące wyniki w dziedzinach badań, takich jak metabolizm i choroby związane z wiekiem, a nawet wykazało pewne właściwości przeciwstarzeniowe.Choroby związane z wiekiem, takie jak cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, neurodegeneracja i ogólne osłabienie układu odpornościowego.

Czy NMN może pomóc w walce z COVID-19?

Gdy COVID-19 ogarnął miasta chorobą podobną do zapalenia płuc, zarażając miliony ludzi na całym świecie, naukowcy poszukują bezpiecznego i skutecznego lekarstwa.Gerontolog, naukowcy zajmujący się biologią starzenia, uważają, że terapie ukierunkowane na starzenie się mogą zapewnić nowy punkt widzenia na walkę z pandemią.

Statystyki wykazały, że COVID-19 nieproporcjonalnie zaraża osoby starsze.Około 13,4 procent pacjentów w wieku 80 lat lub starszych umiera na COVID-19, w porównaniu z 1,25% i 0,06 procent osób w wieku 50 i 20 lat.Niedawne badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Oksfordzkim, w którym przeanalizowano 17,4 miliona dorosłych w Wielkiej Brytanii, wykazało, że wiek jest najważniejszym czynnikiem ryzyka związanym z COVID-19.Inne czynniki ryzyka obejmują bycie mężczyzną, niekontrolowaną cukrzycę i ciężką astmę.

Biorąc pod uwagę gerolowy charakter – szkodliwy dla starszych – wirusa, niektórzy gerontolodzy twierdzą, że leczenie „starzenia się” może być długoterminowym rozwiązaniem chroniącym osoby starsze przed COVID-19 i innymi przyszłymi chorobami zakaźnymi.Chociaż konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań, w niedawnym badaniu wymieniono środki wzmacniające NAD +, takie jak NMN i NR, jako jedną z potencjalnych metod leczenia.Inni naukowcy wysunęli również hipotezę, że starsi dorośli mogą skorzystać na długowieczności NAD+ i zapobiec śmiertelnej nadmiernej aktywacji odpowiedzi immunologicznych zwanej burzą cytokin, w której organizm atakuje komórki, a nie wirusa.

Komórka zużywa NAD+ podczas walki z koronawirusem, osłabiając nasz organizm, zgodnie z ostatnimi badaniami, które nie były recenzowane.NAD+ jest niezbędny do wrodzonej obrony immunologicznej przed wirusami.Naukowcy biorący udział w badaniu próbują ocenić, czy boostery NAD+ mogą pomóc ludziom pokonać pandemię.

Podczas gdy naukowcy ścigają się w laboratorium, aby znaleźć lekarstwo na COVID-19, lekarze na pierwszej linii, którym brakuje opcji, sięgają po innowacyjne techniki.W ostateczności w leczeniu swoich pacjentów, doktor Robert Huizenga z Cedars Sinai Medical Center podał pacjentowi koktajl NMN z dopalaczami, takimi jak cynk, aby uspokoić burzę cytokin wywołaną przez COVID-19.Koktajl NMN obniżył gorączkę i stany zapalne pacjentów w ciągu 12 godzin.

Podczas pandemii coraz więcej uwagi poświęca się NMN ze względu na swoją rolę w utrzymaniu równowagi układu odpornościowego, co może być możliwą metodą leczenia burzy cytokin wywołanej przez koronawirusa.Ponieważ wstępne badania wykazują pewne pozytywne wyniki, choć nie są gwarantowanym lekarstwem, wielu naukowców i lekarzy uważa, że ​​warto zbadać wpływ wzmacniacza NAD+ na COVID-19.

Starzenie się

NAD+ to paliwo, które pomaga sirtuinom utrzymać integralność genomu i promować naprawę DNA.Tak jak samochód nie może jeździć bez paliwa, tak aktywacja sirtuin wymaga NAD+.Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że podniesienie poziomu NAD+ w organizmie aktywuje sirtuiny i wydłuża żywotność drożdży, robaków i myszy.Chociaż badania na zwierzętach wykazały obiecujące wyniki w zakresie właściwości przeciwstarzeniowych, naukowcy wciąż badają, w jaki sposób te wyniki mogą przełożyć się na ludzi.

Zaburzenia metaboliczne

NAD+ jest jednym z kluczy do utrzymania zdrowych funkcji mitochondriów i stałej produkcji energii.Starzenie się i dieta wysokotłuszczowa obniża poziom NAD+ w organizmie.Badania wykazały, że przyjmowanie boosterów NAD+ może złagodzić związany z dietą i wiekiem przyrost masy ciała u myszy oraz poprawić ich zdolność wysiłkową, nawet u starszych myszy.Inne badania odwróciły nawet efekt cukrzycy u samic myszy, pokazując nowe strategie walki z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość.

Funkcja serca

Zwiększenie poziomów NAD+ chroni serce i poprawia funkcje serca.Wysokie ciśnienie krwi może powodować powiększenie serca i zablokowanie tętnic, co prowadzi do udarów.U myszy boostery NAD+ uzupełniły poziomy NAD+ w sercu i zapobiegły urazom serca spowodowanym brakiem przepływu krwi.Inne badania wykazały, że boostery NAD+ mogą chronić myszy przed nieprawidłowym powiększeniem serca.

Neurodegeneracja

U myszy z chorobą Alzheimera podniesienie poziomu NAD+ może zmniejszyć gromadzenie się białek, które zakłócają komunikację komórkową w mózgu w celu zwiększenia funkcji poznawczych.Zwiększenie poziomów NAD+ chroni również komórki mózgowe przed śmiercią, gdy do mózgu jest niewystarczający przepływ krwi.Wiele badań na modelach zwierzęcych przedstawia nowe perspektywy wspomagania zdrowego starzenia się mózgu, obrony przed neurodegeneracją i poprawy pamięci.

System odprnościowy

Gdy dorośli się starzeją, układ odpornościowy spada, ludzie łatwiej chorują, a ludziom coraz trudniej jest wrócić do zdrowia po chorobach, takich jak grypa sezonowa, a nawet COVID-19.Ostatnie badania sugerują, że poziomy NAD+ odgrywają ważną rolę w regulacji stanu zapalnego i przeżycia komórek podczas odpowiedzi immunologicznej i starzenia.Badanie podkreśliło terapeutyczny potencjał NAD+ w dysfunkcji immunologicznej.

Jak organizm wytwarza dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD+)?

Nasze ciała naturalnie wytwarzają NAD+ z mniejszych składników lub prekursorów.Pomyśl o nich jako o surowcach do NAD+.Istnieje pięć głównych prekursorów występujących w organizmie: tryptofan, nikotynamid (Nam), kwas nikotynowy (NA lub niacyna), rybozyd nikotynamidu (NR) i mononukleotyd nikotynamidowy (NMN).Spośród nich NMN reprezentuje jeden z końcowych etapów syntezy NAD+.

Wszystkie te prekursory mogą pochodzić z diety.Nam, NA i NR to wszystkie formy witaminy B3, ważnego składnika odżywczego.W organizmie nasze komórki mogą syntetyzować NAD+ kilkoma różnymi ścieżkami.Ścieżka biochemiczna odpowiada fabrycznej linii produkcyjnej.W przypadku NAD+ wiele linii produkcyjnych prowadzi do tego samego produktu.

Pierwszy z tych szlaków nazywa się szlakiem de novo.De novo to łacińskie wyrażenie, które oznacza „od zera”.Ścieżka de novo zaczyna się od najwcześniejszego z prekursorów NAD+, tryptofanu i stamtąd rozwija się w górę.

Druga ścieżka nazywana jest ścieżką ratunkową.Ścieżka odzyskiwania jest podobna do recyklingu, ponieważ tworzy NAD+ z produktów degradacji NAD+.Wszystkie białka w ciele muszą być regularnie degradowane, aby zapobiec ich gromadzeniu się w niezdrowym stopniu.W ramach tego cyklu produkcji i degradacji enzymy pobierają niektóre wyniki degradacji białka i umieszczają je z powrotem na linii produkcyjnej tego samego białka.

Biosynteza NAD+ z NMN

Jak jest syntetyzowany NMN w ciele?

NMN jest wytwarzany w organizmie z witamin z grupy B.Enzym odpowiedzialny za wytwarzanie NMN w organizmie to fosforybozylotransferaza nikotynamidu (NAMPT).NAMPT przyłącza nikotynamid (witaminę B3) do fosforanu cukru zwanego PRPP (5'-fosforybozylo-1-pirofosforan).NMN można również wytworzyć z „rybozydu nikotynamidu” (NR) poprzez dodanie grupy fosforanowej.

„NAMPT” to enzym ograniczający szybkość wytwarzania NAD+.Oznacza to, że niższe poziomy NAMPT powodują zmniejszoną produkcję NMN, co skutkuje obniżonymi poziomami NAD+.Dodanie cząsteczek prekursorowych, takich jak NMN, może również przyspieszyć produkcję NAD+.

Metody zwiększania poziomów NAD+

Wykazano, że post lub zmniejszenie spożycia kalorii, lepiej znane jako ograniczenie kalorii, zwiększa poziomy NAD + i aktywność sirtuiny.Wykazano, że u myszy zwiększona aktywność NAD+ i sirtuiny spowodowana ograniczeniem kalorii spowalnia proces starzenia.Chociaż NAD+ jest obecny w niektórych produktach spożywczych, jego stężenia są zbyt niskie, aby wpływać na stężenia wewnątrzkomórkowe.Wykazano, że przyjmowanie niektórych suplementów, takich jak NMN, zwiększa poziomy NAD+.

Suplement NAD jako NMN

Wewnątrzkomórkowe stężenie NAD+ spada wraz ze starzeniem się, ponieważ normalne funkcje komórkowe z czasem wyczerpują zasoby NAD+.Uważa się, że zdrowe poziomy NAD+ można przywrócić poprzez suplementację prekursorami NAD+.Według badań prekursory, takie jak NMN i rybozyd nikotynamidu (NR) są postrzegane jako suplementy produkcji NAD+, zwiększające stężenie NAD+.David Sinclair, badacz NAD+ z Harvardu, mówi: „Karmienie lub podawanie NAD+ bezpośrednio organizmom nie jest praktyczną opcją.Cząsteczka NAD+ nie może łatwo przejść przez błony komórkowe, aby dostać się do komórek, a zatem nie mogłaby pozytywnie wpływać na metabolizm.Zamiast tego, cząsteczki prekursorowe NAD+ muszą być użyte w celu zwiększenia biodostępnych poziomów NAD+.”Oznacza to, że NAD+ nie może być stosowany jako bezpośredni suplement, ponieważ nie jest łatwo wchłaniany.Prekursory NAD+ są łatwiej przyswajalne niż NAD+ i są skuteczniejszymi suplementami.

W jaki sposób suplementy NMN są wchłaniane i dystrybuowane w całym ciele?

Wydaje się, że NMN jest wchłaniany do komórek przez transporter molekularny osadzony na powierzchni komórki.Będąc mniejszą niż NAD+, cząsteczka NMN może być skuteczniej wchłaniana przez komórki.NAD+ nie może łatwo dostać się do organizmu z powodu bariery, jaką stanowi błona komórkowa.Membrana posiada bezwodną przestrzeń, która zapobiega przedostawaniu się jonów, cząsteczek polarnych i dużych cząsteczek bez użycia transporterów.Kiedyś sądzono, że NMN musi zostać zmieniony przed wejściem do komórek, ale nowe dowody sugerują, że może on wnikać do komórek bezpośrednio przez transporter specyficzny dla NMN w błonie komórkowej.

Ponadto wstrzyknięcia NMN powodują zwiększenie NAD+ w wielu obszarach ciała, w tym w trzustce, tkance tłuszczowej, sercu, mięśniach szkieletowych, nerkach, jądrach, oczach i naczyniach krwionośnych.Doustne podawanie NMN myszom zwiększa NAD+ w wątrobie w ciągu 15 minut.

NMN jest szybko konwertowany na NAD+

Skutki uboczne i bezpieczeństwo NMN

NMN jest uważana za bezpieczną dla zwierząt, a wyniki są na tyle obiecujące, że rozpoczęły się badania kliniczne na ludziach.Ta cząsteczka jest w dużej mierze uważana za bezpieczną i nietoksyczną, nawet w wysokich stężeniach u myszy i w badaniach na ludziach.Długotrwałe (rok) podawanie doustne myszom nie ma skutków toksycznych.Zakończono pierwsze badanie kliniczne na ludziach, a dowody potwierdzają pogląd, że nie jest toksyczny w pojedynczych dawkach.

Chociaż w jednym badaniu japońskich mężczyzn opublikowanym w listopadzie 2019 r. stwierdzono, że badani mieli podwyższony poziom bilirubiny we krwi po podaniu NMN, poziomy te pozostały w normalnym zakresie.Przyszłe badania powinny koncentrować się na długoterminowym bezpieczeństwie i skuteczności stosowania.NMN nie wiąże się z żadnymi innymi znanymi skutkami ubocznymi.

Historia NMN i NAD+

Dinukleotyd nikotynamidoadeninowy, w skrócie NAD, jest jedną z najważniejszych i najbardziej wszechstronnych cząsteczek w organizmie.Ponieważ ma kluczowe znaczenie dla dostarczania komórkom energii, prawie nie ma procesu biologicznego, który nie wymaga NAD.W rezultacie NAD jest przedmiotem szeroko zakrojonych badań biologicznych.

W 1906 Arthur Harden i William John Young odkryli „czynnik” w płynie ekstrahowanym z drożdży piwowarskich, który wzmagał fermentację cukru do alkoholu.Tym „czynnikiem”, zwanym wówczas „kofermentem”, okazał się NAD.

Harden wraz z Hansem von Euler-Chelpinem kontynuowali odsłanianie tajemnic fermentacji.Otrzymali Nagrodę Nobla w 1929 roku za szczegółowe zrozumienie tych procesów, w tym chemicznego kształtu i właściwości tego, co wkrótce będzie znane jako NAD.

Historia NAD rozwinęła się w latach 30. XX wieku pod przewodnictwem Otto Warburga, innego laureata Nagrody Nobla, który odkrył kluczową rolę NAD w ułatwianiu wielu reakcji biochemicznych.Warburg odkrył, że NAD służy jako rodzaj biologicznego przekaźnika dla elektronów.

Przenoszenie elektronów z jednej cząsteczki do drugiej służy jako podstawa energii potrzebnej do przeprowadzenia wszystkich reakcji biochemicznych.

W 1937 roku Conrad Elvehjem i współpracownicy z University of Wisconsin w Madison odkryli, że suplementacja NAD+ leczyła psy z pelagry, czyli „czarnego języka”.U ludzi pelagra powoduje wiele objawów, w tym biegunkę, demencję i rany w jamie ustnej.Pochodzi z niedoboru niacyny i jest obecnie regularnie leczony nikotynamidem, jednym z prekursorów NMN.

Badania Arthura Kornberga nad NAD+ w latach 40. i 50. odegrały kluczową rolę w odkryciu zasad replikacji DNA i transkrypcji RNA, dwóch procesów niezbędnych do życia.

W 1958 Jack Preiss i Philip Handler odkryli trzy biochemiczne etapy, w których kwas nikotynowy jest przekształcany w NAD.Ta seria kroków, zwana ścieżką, znana jest dziś jako Ścieżka Preissa-Handlera.

W 1963 Chambon, Weill i Mandel poinformowali, że mononukleotyd nikotynamidowy (NMN) dostarcza energii potrzebnej do aktywacji ważnego enzymu jądrowego.Odkrycie to utorowało drogę do serii niezwykłych odkryć dotyczących rodzaju białka zwanego PARP.PARP odgrywają kluczową rolę w naprawie uszkodzeń DNA, regulowaniu śmierci komórek, a ich aktywność wiąże się ze zmianami długości życia.

W 1976 roku Rechsteiner i jego koledzy znaleźli przekonujące dowody, że NAD+ wydaje się mieć „pewną inną ważną funkcję” w komórkach ssaków, poza jego klasyczną rolą biochemiczną jako cząsteczki transferu energii.

To odkrycie umożliwiło Leonardowi Guarente i jego współpracownikom odkrycie, że białka zwane sirtuinami wykorzystują NAD do przedłużenia życia poprzez zróżnicowane utrzymywanie niektórych genów w stanie „wyciszenia”.

Od tego czasu wzrosło zainteresowanie NAD i jego półproduktami, NMN i NR, ze względu na ich potencjał do złagodzenia wielu problemów zdrowotnych związanych z wiekiem.

Przyszłość mononukleotydu nikotynamidowego

Dzięki obiecującym właściwościom terapeutycznym, które NMN wykazał w badaniach na zwierzętach, naukowcy starają się zrozumieć, jak ta cząsteczka działa w ludzkim ciele.Niedawne badanie kliniczne w Japonii wykazało, że cząsteczka jest bezpieczna i dobrze tolerowana w stosowanej dawce.Więcej badań i prób na ludziach jest w drodze.To fascynująca i wszechstronna cząsteczka, od której wciąż musimy się wiele nauczyć.